Shoot´em up 1951. Europa fällt. Die USA und Großbritannien verbünden sich, um in einem letzten verzweifelten Versuch Europa und Asien von einer entsetzlichen Plage zu befreien. In wenigen Jahrzehnten haben die Chimera - eine Spezies unbekannter Herkunft, die einen Virus verbreitet, der andere Lebensformen in weitere Bestien verwandelt - Russland und ganz Europa überrannt. Die Menschheit hat kaum mehr die Hoffnung zu überleben, und die Bürde des Krieges lastet auf den Schultern von Sergeant Nathan Hale, einem Ranger der US-Armee.
Resistance: Fall of Man siedelt die Story in einer alternativen Version des 20. Jahrhunderts an. In dieser Realität hat der 2. Weltkrieg niemals stattgefunden. Stattdessen wird die Menschheit von brutalen Invasoren bedroht, den Chimera. Man schreibt das Jahr 1951 und England ist der letzte Außenposten der Menschheit in Europa, ein Ort, der offenbar völlig verwüstet ist. Die Situation ist verzweifelt, doch schließlich beenden die USA ihren Isolationismus und beginnen einen Gegenangriff.